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BP讲堂--肝功能异常的诊断步骤

时间:2019-06-06 06:56来源:未知 作者:admin 点击:
对于已知或高度可疑肝脏疾病患者,出现肝功能异常不足为奇,但有些肝功能异常也可能是偶然发现的,患者的症状也可多种多样(可能因为肝硬化并发症种类较多)。肝脏化学指标、

  对于已知或高度可疑肝脏疾病患者,出现肝功能异常不足为奇,但有些肝功能异常也可能是偶然发现的,患者的症状也可多种多样(可能因为肝硬化并发症种类较多)。肝脏化学指标、病史、体征均对病原学有所提示,但由于不同疾病之间可能存在重叠,因此需要全方位考虑异常指标的意义。

  肝脏损伤主要影响肝细胞功能,导致ALT和AST升高,前者主要存在肝细胞质中,而AST则80%存在于线%。 此外,AST还存在于心脏、骨骼肌、肾脏、脑、红细胞中。急性肝细胞损伤会导致肝脏功能的减退(急性肝衰竭)。

  影响到肝胆管系统的疾病均可出现胆汁淤积型损伤,主要表现为ALP的显著升高。ALP为一种微管酶,也存在于骨、小肠以及胎盘组织中。原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、以及一些可致肝内外胆汁淤积性疾病(包括胆石症、胆管癌、胰腺癌等)均可呈现该类型损伤。

  当肝功能检测中只有ALP升高时,可结合以下指标帮助判断是否为肝脏病变所致:

  γ-GT:该酶的功能为催化γ-谷氨酰胺由肽分解为其他氨基酸,此酶同时广泛分布于肠、脑、心、红细胞、胰等肝外组织中,常与ALP测定同时用于肝胆疾病的鉴别诊断。

  5-核苷酸酶:在肝内,该酶定位于胆小管和窦状隙内的质膜上,此酶同时广泛分布于肠、脑、心、红细胞、胰等肝外组织中,常与ALP测定同时用于肝胆疾病的鉴别诊断。

  混合型肝损伤与胆汁淤积型肝损伤的肝功能特点颇为相似,可见于一些肉芽肿性及浸润性病变,如结核病、淋巴瘤等。

  非结合胆红素的升高常见于红细胞破碎、血红蛋白及肌红蛋白分解,产生过多游离胆红素而超过肝细胞结合能力时。一些先天性疾病(如Gilbert综合征、镰状细胞贫血、血红蛋白病)和其他原因的溶血均可导致非结合胆红素的升高。

  结合胆红素的升高主要见于肝胆疾病导致胆红素排泄通道梗阻时,包括原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、艾滋病相关胆管病变、肝内胆汁淤积肝病、肝外胆道梗阻(如胆石症、胆总管结石、胆管癌、胰腺癌、及其他胆道系统梗阻性疾病)、一些重症肝病等。

  肝硬化患者的肝功能既可以表现为肝细胞型、胆汁淤积型,或者混合型的肝功能异常,也可以肝功能正常。因而单纯依靠肝功能化验结果是不能判断是否存在肝硬化的。

  一个详细的病史可以对病因有所提示。结合患者病程、肝功能异常类型,我们可对可疑病因进行针对性的询问。病史采集中涉及到的可能与肝功能异常相关的全身症状有:

  酒精摄入量:CAGE(一个包含4个问题的调查问卷)和AUDIT-C(酒精使用障碍鉴别试验)评分可帮助医生评估患者酗酒的风险(分值越高,风险越高),其中AUDIT-C对诊断酒精滥用的敏感性及特异性均高于CAGE量表。The Center for Quality Assessment and Improvement in Mental Health: audit-c overview虽然上述两种评分可有效评估酒精滥用的风险,但需要注意的是,并非所有酗酒的患者都会有肝病。CAGE量表中的4个问题分别为:

  E:你曾经有过早上起来(睁开眼睛)的第一件事就是先喝点酒来稳定情绪或者摆脱宿醉的经历吗?

  对于怀疑病毒性肝炎的患者,应询问其是否存在肝炎病毒感染的危险因素,包括国外旅行史、血液或血液制品输注史、吸毒、高危性行为、纹身、身体穿孔、针刺伤、皮肤划痕、有无与急性肝炎患者密切接触史或身处疾病流行区。

  此外,还应注意患者有无其他感染的临床症状,如与CMV和EBV感染相关的咽喉疼痛、淋巴结肿大,与HIV或结核杆菌感染相关的夜间盗汗。与已知感染者接触也是重要的危险因素之一。

  对于有冠心病、糖尿病、高血压、高脂血症、睡眠呼吸暂停、肥胖的患者,以及有非酒精性脂肪性肝病家族史的患者,在排除大量饮酒史后(40 g/周),应考虑到非酒精性脂肪肝的可能。

  有自身免疫性疾病和/或自身免疫性疾病家族史的患者,应注意自身免疫性肝炎可能。

  与低血压发生有关的病史,如近期有麻醉和手术史,发生过心肌梗死、脓毒血症、出血,或患者有静脉血栓的危险因素,均提示可能为心血管因素导致的肝功能异常。

  000当患者有以下症状时,提示可能为遗传性疾病导致的肝功能异常,如肝功能异常的家族史、关节和心脏症状、糖尿病(可能与血色病有关)、神经系统症状(可能与肝豆状核变性有关)、呼吸系统症状(可能与α1-抗胰蛋白酶缺乏症有关)。

  妊娠状态。还应考虑妊娠相关的肝功能异常(如急性妊娠期脂肪肝,或以溶血、肝酶升高、血小板计数减少为特点的HELLP综合征)。

  仔细询问患者的用药史(包括所有处方及非处方药物、使用剂量及疗程)、有无毒性物质暴露史,尤其要询问是否使用过中草药或其他滋补品。以对乙酰氨基酚为例,其使用过量可导致急性肝衰竭。

  对胆汁淤积型和混合型肝功能异常的患者,病史采集中需着重注意和询问以下问题:

  有无腹痛。疼痛常见于胆道系统突然发生机械性堵塞(如胆管结石)或发生感染(如逆行性胆管炎)时,而肝外恶性肿瘤、胆管癌、胰腺癌则很少出现疼痛。

  年龄。 Primary, biliary cirrhosis typically presents in a middle-aged woman and is often asymptomatic.只有少数患者可能出现腹痛。

  用药史和治疗经过、毒性物质暴露史。许多药物均可能导致该类型的肝功能异常。

  一个完整的体格检查包括生命体征、精神及意识状态等,可以为诊断提供很多线索。一个迅速恶化的体征提示可能存在急性肝功能衰竭、脓毒血症,甚至休克状态。

  急性或慢性肝病均可能引起肝性脑病,目前常利用West-Haven分级标准将肝性脑病分为以下4级:

  发现肝功能异常时,需要根据肝功能异常的类型、患者病史及体格检查来综合决定下一步化验及检查。急性起病合并迅速进展的症状(包括出现肝性脑病)多提示暴发性肝病,肝细胞型肝损伤(急性转氨酶升高)也可出现类似的发病特点,相关的疾病可见于:

  上述疾病患者除肝功能试验外,还应进一步评估凝血功能(PT及INR)、代谢状态变化(动脉PH值和乳酸水平)以及肾功能(尿素氮和血清肌酐水平)。其他检测项目包括以下:

  体内对乙酰氨基酚水平测定(一旦患者有或可疑对乙酰氨基酚过量使用史,应在出现临床表现时立即进行,但要在口服该药至少4小时后):根据服药时间校正后的药物浓度测定结果,可为治疗提供有效指导。FDA: acetylcysteine/interpretation of acetaminophen assays然而若患者反复使用超治疗剂量的药物,其浓度测定则不能作为诊断依据。

  体内水杨酸盐水平(针对于有或可疑肝损伤药物使用史而不能排除其中含有水杨酸盐时)

  肝炎病毒抗体检验(尤其对于有病毒性肝炎感染危险因素的患者)。排除各类型急性肝炎的优选检验项目分别是:甲型肝炎抗体IgM(甲型病毒性肝炎)、乙型肝炎核心抗体IgM(乙型病毒性肝炎)、核糖核酸(RNA)扩增(丙型病毒性肝炎,尽管急性丙型肝炎不常见)。

  影像学检查例如腹部超声或增强CT扫描(具体检查项目可依据患者体型、合并症、各种临床及生化指标来选择)

  肝脏穿刺活检(该检查并非必须的,但对一些疾病有确诊价值,如自身免疫性肝炎、妊娠期肝内胆汁淤积症、急性妊娠期脂肪肝)。在重症肝病患者中,经静脉肝穿刺活检意义较大。对于凝血功能障碍的患者,应充分权衡该操作的出血风险与获益之比。

  上消化道内镜检查(尤其当患者有证据表明为酒精性肝脏疾病导致的急性食管静脉曲张破裂出血时。

  多普勒超声检查(若怀疑患者有门静脉血栓形成或布加综合征,可行相应血管的超声检查)

  评估急性酒精性肝炎的病情严重程度:可通过血清胆红素升高程度和PT延长时间初步评估,也可通过一些评分量表如Maddrey判别函数、Glasgow酒精性肝炎评分(GAHS)进行评估。当患者Maddrey评分32分时,提示预后较差。有研究发现,在预测酒精性肝炎患者28天内结局方面,GAHS的准确率(81%)要高于Maddrey判别函数(49%)。

  当患者AST和ALT明显升高,而又无急性肝功能衰竭的表现时,诊断需考虑以下疾病可能:

  PT和INR。酒精性肝病患者INR升高可能因维生素K的缺乏或肝脏实质性病变导致

  转氨酶或ALP升高程度。慢性酒精性肝病患者AST和ALT常呈轻-中度升高,即便是严重的急性酒精性肝炎患者,AST升高也很少超过400 U/L,ALT则多呈轻度升高,甚至正常。非酒精性脂肪性肝病患者AST升高也很少超过400 U/L,通常仅轻度升高,ALT则多呈正常。肝豆状核变性患者的血清ALP水平可为正常或降低。

  血清铜蓝蛋白:多数肝病患者血清铜蓝蛋白会升高,但在肝豆状核变性的患者中则表现为降低或处于正常下限。

  血清总铜:肝豆状核变性患者因体内载铜蛋白(铜蓝蛋白)减少,而使血清铜水平可能正常。

  000血清游离铜估算:肝豆状核变性患者血清游离铜含量升高,其水平可通过血清总铜含量(μg/L)大致计算得出[3×血清铜蓝蛋白水平(mg/dL)]。

  铁超载的相关指标(血清铁、总铁结合力、血清铁蛋白、血清转铁蛋白饱和度,和/或肝组织铁浓度测定)。不仅是可疑血色病的患者,所有慢性肝功能异常的患者都应行铁超载相关指标的筛查。因急性肝损伤患者可出现假性铁超载表现,故上述指标对于该类患者意义有限。需要注意的是,高水平的血清铁蛋白可增加血色病患者肝纤维化发生风险。

  当确定铁超载存在时,需要明确病因为原发性(HFE基因突变)或继发性,原发性血色病又称遗传性血色病,为一种常染色体隐形遗传性疾病:有2个等位基因突变决定发病(C282Y-C282Y纯合子、C282Y-H63D杂合子),若患者有任一基因型的异常,应筛查其近亲的相关基因位点。但许多血色病患者并无异常的HFE蛋白,同时并非所有含HFE蛋白的患者都会出现或发展为铁超载。

  若怀疑患者存在α1-抗胰蛋白酶缺乏时(例如当患者有相应家族史,或在40岁之前出现肝脏或肺部疾病时),检测蛋白酶抑制物基因(Pi基因)的意义要高于血清α1-抗胰蛋白酶水平的检测。Pi基因具有多态性,通常需要2个等位基因同时突变才会发病,多为PiZZ基因型替代了正常的PiMM基因型,但PiMZ杂合子基因型也可能也与其他不明原因的肝病有关。

  上消化道内镜检查评估是否有食管胃底静脉静脉曲张。多适用于酒精性肝病、肝硬化患者病情的评估,以及呕血或黑便患者的紧急检查。

  常用于确诊非酒精性脂肪性肝病、鉴别单纯性脂肪变与进展的脂肪性肝炎,以及明确肝纤维化的程度。

  对疑诊为血色病的患者,常需要肝脏穿刺活检行肝组织铁染色和/或肝内铁浓度定量帮助确诊。然而,对于有HFE基因突变家族史伴血清铁蛋白2247 pmol/L(1000 ng/mL)的患者,肝穿刺活检并非必须进行。

  包括病毒性肝炎在内的一些其他肝病也并非必须行肝脏穿刺活检,但该检查将有助于评估疾病活动度及肝纤维化程度。对于伴有持续ALT升高的慢性肝病患者和处于免疫耐受期的慢性乙型肝炎患者,肝脏穿刺活检可有效评估疾病活动程度。瞬时弹性成像技术作为一种新的评估肝纤维化程度的无创方法,其准确性可比组织活检术。

  若高度怀疑肝豆状核变性(Wilson’s disease,WD)而初步检查无明显异常时,肝组织铜测定(如肝活检)可帮助诊断。 借助于一系列临床检查和实验室化验结果的Leipzig评分系统可较准确的诊断肝豆状核变性。

  影像学检查(腹部超声、增强CT扫描、腹部MRI)。这些检查可有助于非酒精性脂肪性肝病的确诊,其中腹部超声对于疾病的特异性较差,可用于肝细胞肿瘤的筛查。

  对怀疑自身免疫性肝炎的患者可采用自身免疫性肝炎的国际诊断评分标准,对确诊或拟诊的敏感性可达89.9%,但该评分标准内容繁琐,临床中并不常用。

  患者需进一步进行的检查及检验当患者肝功能试验提示胆汁淤积型或混合型肝损伤,应该做影像学检查(比如腹部超声扫描)。如果病史提示胆道扩张或狭窄,肝功能检查提示胆汁淤积型或腹部超声有提示性发现,可考虑进一步行MRCP或ERCP检查。MRCP操作起来更安全,但缺点是无法对胆道狭窄进行干预。

  动态对比成像(腹部CT扫描或MRI)可用于监测肝内结节性病变,确诊则可依赖影像学引导下的肝穿刺活检。ERCP及细胞刷检可为胆道恶性肿瘤提供细胞学证据,超声内镜扫描也可获得类似组织学标本。此外,部分疾病的确诊还需要一些特殊化验或检查,具体如下:

  恶性肿瘤:肝脏肿瘤包括原发性肝癌及其他部位肿瘤转移至肝脏,动态对比成像检查有助其诊断。血清甲胎蛋白明显升高(200 μg/L或200 ng/mL)提示原发性肝癌,影像学指导下的肝穿刺活检可确诊。但若符合以下情况之一则无需行肝穿刺活检即可确诊:肝内结节直径2 cm且经2种影像检查符合肝细胞癌特点(增强CT扫描或MRI);经一种影像学检查符合肝细胞癌特点且血清甲胎蛋白200 μg/L(200 ng/mL)。当腹部超声发现肝内结节直径为1~2 cm伴以下任一情况时,需要行肝穿刺活检明确病变性质:

  肉芽肿性及浸润性病变,如霍奇金及非霍奇金淋巴瘤:该类疾病实验室化验无特异性标志,ALP和胆红素可能升高,ALT和AST可呈正常或轻度升高。增强CT或MRI扫描可提示病变性质,但确诊依赖肝穿刺活检。

  当其他肝功能相关指标均正常而仅表现为胆红素升高时,需注意升高的胆红素是以直接还是间接胆红素为主。当以直接胆红素升高为主时(10%),需考虑肝脏疾病可能。

  这实际上不能算作一种疾病。该病为胆红素轻度升高最常见的病因,升高的胆红素中90%以上为间接胆红素,而其他肝功能试验均正常。禁食胆红素试验可见患者禁食48小时后血清胆红素升高,恢复正常饮食24小时内可降至基础水平。尿胆红素为阴性。该病作为一种间接胆红素血症,需要与溶血性疾病相鉴别,故需完善全血细胞计数、网织红细胞计数、外周血涂片等检查。基因检测若可见UGT1A1基因启动子中的TA盒为纯合型A(TA7)TAA等位基因(而非A(TA6)TAA),可确诊为该病。

  异常溶血是显著的间接胆红素血症(间接胆红素占总胆红素90%以上)最常见原因之一。血液学检查应包含血红蛋白、红细胞计数、网织红细胞计数、外周血涂片以及Coombs实验(抗人球蛋白实验)。有血红蛋白疾病(如地中海贫血)遗传学背景的患者可行血红蛋白电泳检查。该类患者容易并发胆结石,故必要时可完善腹部影像学检查。

  腹部超声是首选的影像学检查方法,结合病史、体格检查、实验室化验等,可决定是否需进一步影像学检查。肝外胆道梗阻可通过增强CT或MRI诊断,治疗可行ERCP。

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